« Le Vigilant » nous propose ici un papier exceptionnel, il a traduit entièrement l’article du British Medical Journal intitulé « Pandemrix vaccine: why was the public not told of early warning signs »(0). Le BMJ a approuvé cette traduction et donne à l’AIMSIB six mois de libre parution. Sans vouloir vous presser, ne loupez pas cet incroyable occasion de découvrir ce qu’en langue française on ne lit absolument jamais… 

Huit ans après l’épidémie de grippe pandémique, une action en justice alléguant que le vaccin Pandemrix de GlaxoSmithKline a pu causer des narcolepsies a permis de dévoiler des rapports internes indiquant des problèmes d’innocuité du vaccin. Peter Doshi demande ce que cela signifie pour l’avenir de la transparence lors d’alertes de santé publique.

 

Peter Doshi directeur associé, The BMJ
pdoshi@bmj.com

 

En octobre 2009, Anthony Fauci, responsable du pôle des maladies infectieuses auprès des Instituts américains de la santé, est apparu sur YouTube pour rassurer les Américains sur la sécurité du vaccin contre la « grippe porcine ». « Les antécédents d’événements indésirables graves sont très rassurants. Il est très, très, très rare que vous voyiez jamais quoi que ce soit qui puisse être associé à un événement grave lié au vaccin » [1], a-t-il déclaré.

Quatre mois plus tôt, l’Organisation Mondiale de la Santé avait déclaré la grippe H1N1 comme étant pandémique et, en octobre 2009, les nouveaux vaccins étaient mis à disposition dans le monde entier. Une histoire similaire se déroulait au Royaume-Uni, avec des organisations de premier plan, telles que le ministère de la Santé, la British Medical Association et les Royal Colleges of General Practitioners, qui s’efforçaient de convaincre un personnel réticent du NHS de se faire vacciner [2]. « Nous soutenons pleinement le programme de vaccination contre la grippe porcine … Le vaccin a fait l’objet de tests approfondis », ont-ils déclaré dans un communiqué conjoint [3].

Sauf que ce n’était pas le cas. Anticipant sur une grave pandémie de grippe, les gouvernements du monde entier ont pris diverses dispositions logistiques et juridiques pour réduire le délai entre la reconnaissance d’un virus pandémique, la production d’un vaccin et l’administration de ce vaccin auprès de la population. En Europe, l’un des éléments de ces plans consistait en un accord sur l’octroi de licences pour les vaccins contre la grippe pandémique, fondé sur des données provenant de vaccins « prototype » pré-pandémiques produits à l’aide d’un autre virus (grippe H5N1). Un autre élément, adopté par des pays tels que le Canada, les États-Unis, le Royaume-Uni, la France et l’Allemagne, consistait à exonérer les fabricants de vaccins de toute responsabilité en cas d’actes répréhensibles, réduisant ainsi le risque de poursuite suite à des dommages liés au vaccin [4-5].

Dans une interview accordée au BMJ, Liam Donaldson, conseiller médical en chef britannique à l’époque, a rappelé la situation autour des événements d’octobre 2009: « Le Royaume-Uni travaille depuis plusieurs années sur ses plans de lutte contre la pandémie de grippe, dans le cadre d’une approche coordonnée à l’échelle mondiale. Cela incluait, bien à l’avance, l’établissement du processus de développement et d’introduction d’un vaccin en cas d’urgence de santé publique. »

« Face à une pandémie émergente de gravité inconnue, le processus a été lancé. Le comité scientifique national pour les vaccins (JCVI) et les autorités réglementaires des médicaments étaient pleinement engagés dans les étapes de la procédure ayant conduit à l’introduction et à l’utilisation du vaccin. Ce n’était pas une décision politique prise en l’absence d’une telle expertise », a-t-il déclaré.

 

Controverse

Les vaccins contre la grippe sont sans doute les seuls vaccins qu’une bonne partie des professionnels de la santé refusent malgré les recommandations. Et à la fin de 2009, les vaccins contre la grippe porcine H1N1 – qui s’avérait être une pandémie beaucoup plus bénigne que ne le prédisaient les officiels – étaient encore plus controversés que la normale.

En Allemagne, des médecins expérimentés ont exprimé des doutes sur le vaccin Pandemrix de GlaxoSmithKline. Ils étaient préoccupés par les effets secondaires potentiels déclenchés par l’adjuvant AS03, une émulsion d’huile dans eau, qu’il contenait pour améliorer l’efficacité [7]. Ensuite, la controverse a éclaté lorsque le journal allemand Der Spiegel a annoncé que des politiciens et des employés gouvernementaux haut placés allaient recevoir Celvapan, le vaccin sans adjuvant contre le H1N1 de Baxter, et non pas Pandemrix [7].

Il semble que ces préoccupations étaient prémonitoires. Un an plus tard, des cas de problèmes de narcolepsie liés à Pandemrix ont fait surface grâce à la surveillance post commercialisation, principalement chez les enfants et les adolescents suédois et finlandais [8]. Plusieurs études universitaires et gouvernementales ont par la suite estimé que la relation entre Pandemrix et les narcolepsies était probablement causale [9-11]. On estime que plus de 1 300 personnes ont été touchées parmi les quelque 30 millions de personnes vaccinées en Europe [12], dont une centaine au Royaume-Uni [13].

Toutefois, GSK et l’Agence Européenne du Médicament, qui a octroyé une licence à Pandemrix, n’ont pas admis que l’association avec la narcolepsie était causale et les recherches sur le sujet se poursuivent [14]. GSK a déclaré au BMJ que « des recherches plus approfondies sont nécessaires pour confirmer le rôle que Pandemrix aurait pu jouer dans le développement de la narcolepsie chez les personnes touchées ».

Des demandes d’indemnisation ont suivi et beaucoup se sont encore débattues devant les tribunaux [15].

Huit ans après l’épidémie, de nouvelles informations ressortent d’une des actions en justice selon laquelle, plusieurs mois avant les cas de narcolepsie, le fabricant et les responsables de la santé publique étaient au courant d’autres événements indésirables graves survenus avec Pandemrix.

 

Problème non divulgué

Dans des documents obtenus dans le cadre du processus de l’instruction préliminaire (voir les données additionnelles sur bmj.com), les procureurs qui ont poursuivi le ministre de la Santé irlandais, le responsable du système de santé publique, l’autorité de réglementation des produits de santé et GSK, ont découvert une série de rapports de sécurité post-commercialisation de GSK montrant des différences substantielles dans le nombre et la fréquence des événements indésirables rapportés pour trois vaccins de GSK autorisés et utilisés dans le monde: Pandemrix, Arepanrix, un vaccin anti-H1N1 similaire contenant également l’adjuvant AS03 et un vaccin H1N1 sans adjuvant (aucun nom commercial n’est indiqué).

Le BMJ a pris connaissance des rapports de mon collègue Tom Jefferson, un épidémiologiste qui a été engagé comme expert par les avocats représentant Aoife Bennett, une femme irlandaise ayant développé une narcolepsie après avoir été vaccinée avec Pandemrix en 2009. Jefferson s’est chargé de l’affaire en 2015, et l’année dernière, les avocats ont reçu une copie des rapports de sécurité de GSK qui avaient été envoyés par courrier électronique au sein de la société et à au moins un régulateur (Irlandais). Les tableaux d’événements indésirables intégrés dans neuf rapports couvrant les quatre mois allant de décembre 2009 à mars 2010 donnent un aperçu des profils de sécurité des vaccins.

« Quand j’ai vu ces tableaux, je suis tombé de ma chaise. N’importe quel consommateur peut comprendre ce qui se passe ici », m’a dit Jefferson » (tableau 1)

Jefferson a immédiatement calculé les taux d’événements indésirables pour chaque vaccin, ce qui a montré de grandes différences entre Pandemrix et Arepanrix. Toute différence significative entre les vaccins serait particulièrement alarmante, car Pandemrix et Arepanrix sont, dans les grandes lignes, le même vaccin fabriqué sur différents sites et utilisé dans différents pays. Des taux divergents d’événements indésirables peuvent impliquer un problème de fabrication.

« Les rapports des cotes, les estimations ponctuelles, sont tous élevés. Et certains d’entre eux sont significativement élevés – 5,39 [intervalle de confiance à 95% : 3,70 à 7,85] pour les décès [Pandemrix comparé aux autres vaccins] », a déclaré Jefferson.

« Ce qui m’a frappé, ce n’est pas seulement que les rapports de cotes soient élevés, mais aussi que personne ne les a compilés et analysés », a-t-il déclaré, soulignant que les rapports de GSK fournissaient suffisamment de données – numérateur et dénominateur – pour calculer les rapports de cotes mais ne contenaient pas ces calculs.

Le BMJ a effectué sa propre analyse des événements indésirables, dont la plupart semblent avoir été rapportés spontanément à GSK (fig. 1 et 2). Pandemrix présentait un taux systématiquement supérieur à celui des deux autres vaccins de GSK – soit quatre fois plus de paralysie faciale, huit fois plus d’événements indésirables graves, neuf fois plus de convulsions. Globalement, Pandemrix a eu, proportionnellement, cinq fois plus d’événements indésirables rapportés qu’Arepanrix et le vaccin sans adjuvant.

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Et la quantité brute d’événements indésirables n’était pas réduite. Bien que l’on dise souvent que maximum 10% des événements indésirables sont rapportés aux systèmes de pharmacovigilance [16], à la fin novembre, GSK avait reçu 1138 déclarations d’effets indésirables graves pour Pandemrix – soit un taux de 76 par million de doses administrées. À la mi-décembre, 3280 événements indésirables graves avaient été rapportés (68 par million de doses). Le dernier rapport consulté par le BMJ, daté du 31 mars 2010, indique 5069 événements indésirables graves pour Pandemrix (72 par million de doses), soit sept fois le taux cumulés pour Arepanrix et le vaccin sans adjuvant.

Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur les liens de causes à effets, mais pour Gillian O’Connor, l’avocate représentant Bennett, elles soulèvent de sérieuses questions sur la transparence. Les différences , a-t-elle écrit dans une déclaration sous serment déposée au tribunal, étaient « tellement frappantes que toute personne envisageant la vaccination avec Pandemrix serait susceptible, si elle recevait ces informations, de choisir de ne pas se faire vacciner ».

 

Des signaux d’alarme qui n’ont jamais retenti

Mais ni GSK ni les autorités sanitaires ne semblent avoir rendu publiques ces informations – et il n’est pas clair non plus que les différences [NdT : entre les deux vaccins] aient fait l’objet d’une enquête. Cela contraste avec les réactions aux cas de narcolepsie, qui ont rapidement fait la une des journaux et ont fait l’objet d’un communiqué de presse et d’une enquête de GSK [17] quelques semaines après les premières alertes de Suède et de Finlande.

Dans de nombreux rapports de GSK, la société mentionne brièvement avoir mené des « contrôles du profil de tolérance », par exemple en ce qui concerne l’anaphylaxie, la paralysie faciale et le syndrome de Guillain-Barré. Le BMJ a demandé à GSK une copie de ces rapports, mais [GSK] ne les a pas fournis.

Dans une déclaration, GSK a écrit: « Après l’introduction de Pandemrix, GSK a évalué en permanence toutes les données de sécurité disponibles et les a communiquées à l’EMA et aux autres autorités de régulation où le vaccin était homologué afin que celles-ci puissent mener leurs propres évaluations indépendantes. L’EMA a publié des résumés hebdomadaires des données fournies par GSK et d’autres fabricants, qui restent accessibles via le site Web de l’EMA. »

Le BMJ a demandé à GSK si elle avait déjà entrepris des recherches pour comprendre les écarts de déclarations d’effets indésirables entre Pandemrix et Arepanrix, en informant les prestataires de santé, en envisageant de retirer Pandemrix du marché ou de considérer la recommandation du vaccin Arepanrix ou celui d’un autre fabricant. Mais GSK a refusé de répondre à ces questions et à toutes les autres posées par le BMJ, prétextant des procédures judiciaires en cours.

Le BMJ a demandé au ministère de la Santé du Royaume-Uni pourquoi il avait recommandé Pandemrix au lieu de Celvapan de Baxter, mais il s’est également refusé à tout commentaire, en qualifiant la question d’ « assez technique » et en nous suggérant de soumettre une demande officielle au titre de la Loi sur la liberté d’information.

En décembre 2009, des manifestants sont descendus dans les rues en Écosse pour contester la campagne de vaccination du gouvernement contre la grippe porcine, affirmant qu’elle n’était pas en adéquation avec le réel caractère bénin de la pandémie [18].

 

Une catastrophe évitable”

Le programme de vaccination s’est poursuivi en Irlande comme si de rien n’était. « Le gouvernement irlandais a continué d’inciter les gens à se faire vacciner », a remarqué Jefferson. « C’est à ce moment-là qu’il était clair que la pandémie était sur le déclin et qu’elle était loin de la catastrophe décrite par les chercheurs spécialistes la grippe, les gouvernements, l’industrie et les médias. »

Clare Daly, membre du Parlement irlandais, a qualifié les événements indésirables dus à Pandemrix de « catastrophe tout à fait évitable » et demande des réponses depuis plus d’un an [19]. À l’Assemblée nationale irlandaise l’année dernière, elle a confié au Premier ministre de l’époque, Enda Kenny:

« Le Health Service Executive (HSE) a décidé d’acheter Pandemrix et a continué à le distribuer, même après avoir compris que c’était dangereux et non testé, et ce avant même que le grand public en Irlande l’ait reçu » [20]

. En réponse, le Premier Ministre a déclaré que les préoccupations concernant la sécurité de Pandemrix et les actions de GSK méritaient une « analyse immédiate ». Le BMJ a demandé au ministère irlandais de la Santé de faire le point sur l’enquête, mais n’a reçu aucune réponse directe.

Il est difficile de distinguer ce que l’EMA savait – ou aurait pu savoir – sur les profils de sécurité comparés des vaccins de GSK contre la grippe pandémique. Selon le BMJ, « l’EMA ne procède à aucune évaluation comparative des bénéfices/risques entre les produits autorisés dans l’UE ou entre les produits de l’UE et les produits autorisés ou utilisés en dehors de l’UE ».

Mais, s’il elle l’avait voulu, l’agence disposait-elle seulement des données pour effectuer une telle analyse ? Malgré les similitudes entre les deux vaccins, Arepanrix n’a été autorisé dans l’UE qu’au mois de mars 2010, à la fin de la pandémie, et les exigences en matière de déclaration de données pour les deux vaccins différaient.

« Bien qu’il ait pu être possible d’estimer les taux de déclaration en fonction des données d’utilisation, difficiles à obtenir en cas de pandémie, l’EMA ne dispose pas de méthode pour comparer les taux de déclaration de deux produits (notez que les données à jour de pharmacovigilance pour la grippe pandémique comprenaient le nombre de notifications, pas les taux) », a déclaré un porte-parole de l’EMA.

Jefferson n’y a pas adhéré. « Quel est le but de la pharmacovigilance si personne ne fait rien face à cette information ? Cette information a mis huit ans pour être mise en lumière à travers des travaux académiques et des procédures judiciaires. Est-ce acceptable? Si les informations dont nous disposons sont partielles, c’est la conséquence directe du secret qui ne devrait entourer aucune intervention de santé publique. » [11]

Pandemrix et Arepanrix ont été conçus pour une pandémie et ont été retirés des marchés mondiaux après la pandémie. Quels que soient les événements indésirables qu’ils ont causés, ce sont des vaccins du passé. Mais les événements de 2009-2010 soulèvent des questions fondamentales sur la transparence de l’information. Quand les responsables de la santé publique ont-ils le devoir d’avertir le public des effets potentiellement néfastes des vaccins détectés grâce à la pharmacovigilance ? À quel niveau de détail le public devrait-il être informé, qui devrait le fournir et la fourniture de ces informations devrait-elle être proactive ou passive ? [15]

Si l’histoire se répète, le public a-t-il le droit de savoir ?


Translated by permission from BMJ Publishing Group Ltd.

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(0) BMJ 2018;362:k3948 doi: 10.1136/bmj.k3948 (Published 20 September 2018)

[1] US Department of Health and Human Services. How safe is the flu vaccine? 26 Oct 2009. https://www.youtube.com/watch?v=TE4cNqcBCEQ

[2] Bowcott O. Swine flu mass vaccination programme launched. Guardian 2009 Oct 21. http://www.theguardian.com/world/2009/oct/21/swine-flu-mass-vaccination

[3] British Medical Association, Royal College of General Practitioners, Royal College of Midwives, et al. Swine flu vaccination. 2009. https://www.rcm.org.uk/sites/default/files/Swine%20Flu%20Vaccination%20-%20joint%20statement%20FINAL.pdf

[4] Porter T. Brain-damaged UK victims of swine flu vaccine to get £60 million compensation. International Business Times 2014 Mar 2. https://www.ibtimes.co.uk/brain-damaged-uk-victims-swine-flu-vaccine-get-60-million-compensation-1438572

[5] Attaran A, Wilson K. The Ebola vaccine, iatrogenic injuries, and legal liability. PLoS Med 2015;12:e1001911. 10.1371/journal.pmed.1001911 26625163

[6] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Influenza vaccination coverage among health-care personnel—United States, 2010-11 influenza season. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2011;60:1073-7.21849963

[7] Stafford N. Only 12% of Germans say they will have H1N1 vaccine after row blows up over safety of adjuvants. BMJ 2009;339:b4335. 10.1136/bmj.b4335 19846501

[8] European Centre for Disease Prevention and Control. Narcolepsy in association with pandemic influenza vaccination (a multicountry European epidemiological investigation). 2012. https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/Vaesco%20report%20FINAL%20with%20cover.pdf

[9] Partinen M, Saarenpää-Heikkilä O, Ilveskoski I, etal . Increased incidence and clinical picture of childhood narcolepsy following the 2009 H1N1 pandemic vaccination campaign in Finland. PLoS One 2012;7:e33723. 10.1371/journal.pone.0033723 22470463

[10] Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, etal . AS03 adjuvanted AH1N1 vaccine associated with an abrupt increase in the incidence of childhood narcolepsy in Finland. PLoS One 2012;7:e33536. 10.1371/journal.pone.0033536 22470453

[11] Miller E, Andrews N, Stellitano L, etal . Risk of narcolepsy in children and young people receiving AS03 adjuvanted pandemic A/H1N1 2009 influenza vaccine: retrospective analysis. BMJ 2013;346:f794. 10.1136/bmj.f794 23444425

[12] Vogel G. Why a pandemic flu shot caused narcolepsy. Science 2015 Jul 1. http://news.sciencemag.org/health/2015/07/why-pandemic-flu-shot-caused-narcolepsy

[13] Narcolepsy UK. Pandemrix narcolepsy. https://www.narcolepsy.org.uk/resources/pandemrix-narcolepsy

[14] Branswell H. Did pandemic flu vaccine trigger an increase in narcolepsy cases? STAT 2018 Jul 5. https://www.statnews.com/2018/07/05/flu-vaccine-2009-pandemic-narcolepsy/

[15] Lintern S. These NHS staff were told the swine flu vaccine was safe, and now they’re suffering the consequences. BuzzFeed 2018 Feb 23. https://www.buzzfeed.com/shaunlintern/these-nhs-staff-were-told-the-swine-flu-vaccine-was-safe

[16] Rawlins MD. Pharmacovigilance: paradise lost, regained or postponed? The William Withering Lecture 1994. J R Coll Physicians Lond 1995;29:41-9.7738878

[17] GlaxoSmithKline. Reports of narcolepsy in Europe following vaccination with Pandemrix. 2010. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/reports-of-narcolepsy-in-europe-following-vaccination-with-pandemrix/

[18] Edinburgh protesters march against swine flu vaccine. Scotsman 2009 Dec 12. https://www.scotsman.com/news/edinburgh-protesters-march-against-swine-flu-vaccine-1-472710

https://www.scotsman.com/news/edinburgh-protesters-march-against-swine-flu-vaccine-1-472710

[19] Daly C. Leaders’ questions. YouTube, 4 Apr 2017. https://www.youtube.com/watch?v=TkmbF2Zk4T8

[20] Dyer C. Irish MP calls for key documents on Pandemrix to be handed to lawyers representing children with narcolepsy. BMJ 2017;357:j1959. 10.1136/bmj.j1959 28428181


 

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